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乙肝疫苗会引起自体免疫综合征吗?
WHO《Signal》药物不良反应选载(3)
http://med.qe.cn 2007-11-11 1:45:37 大众医药网 Sean 我要评论( 0)
本文来自:求医网
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编者按 这是一个尚待澄清的因果关系问题。原文中涉及到的乙肝疫苗商品只有15种， 而全球上市的该疫苗品种也许是这个数字的数十倍。究竟哪种品种会引起不良反应?其流行病学的特点又如可?这也似乎是值得探讨的问题。我国人口众多， 每年接受乙肝疫苗接种的人数何止千万，因此在我国进行乙肝疫苗不良反应的流行病学调研工作十分必要。现借原作者(Myeboom)之所望， 愿我国有关部门和广大同道们都来关注这一问题。
关键词 乙肝疫苗 自体免疫综合征 药物不良反应
据报道， 乙肝疫苗除了引起视神经炎、 多神经根炎(Guillian Barre″综合征)、 横贯性脊髓炎、 脑膜炎、 多关节炎、 结节性红斑、 肾小球性肾炎、 血小板减少症之外， 还有血栓性血小板减少性紫癜、 粒细胞缺乏、 再生障碍性贫血、 系统性红斑狼疮、 滑膜炎、 结节性多关节炎、 肾病、 肝炎、 多肌炎和重症肌无力。
自动免疫的不良反应通常不是减毒的病毒感染所致， 就是接种后短暂出现的过敏反应(由防腐剂硫柳录引起的)。偶尔也会发生多神经根炎。
自80年代， 乙肝疫苗问世以来， 陆续出现了不少非预期可疑不良反应(见表1)。这些资料来自两个方面， 一为专业杂志轶事性报道(anecdotal report)另为自发报告系统的未经最后确定的报告。
表2中所显示的， 有不少可能属于自体免疫原因， 且在向英国药学会(UMC)上报时均称与乙肝疫苗有关。
1 血栓性血小板减少性紫癜(TTP)
TTP属于严重自体免疫性疾病， 已知青霉胺可能引起此种不良反应， 表现具有特征性， 准确诊断不难。表2中列有3例， 其中第1例死亡。死亡者女性， 48岁， 接受2次接种， 相隔11 d发病。第2例女性， 56岁， 接种2次， 约相隔1个月发病， 恢复。第3例女性， 30岁， 接种1次(同日还接受了破伤风类毒素)， 约18 d后发病， 至原文定稿时尚未恢复。
2 粒细胞减少症
UMC数据库中的资料显示， 乙肝疫苗可引起粒细胞减少或缺乏。6例中的3例在用药后仅相隔1～3 d就发生了不良反应， 1例在2月后发生， 1例不到1个月后发生， 1例不详。患者年龄最小10个月， 最大60岁， 余为中青年。2例有发热症状， 1例肝功能异常伴流感样症状， 1例有溃疡性口炎表现。6例中， 已恢复4例， 2例尚未恢复。
3 骨髓再生不良
自从采用乙肝疫苗以来， Uppsala监察中心收到了12例不同类型的骨髓衰竭， 怀疑是由乙肝疫苗引起的。12例中， 男女各半， 年龄最小3岁， 最大56岁。4例恢复无后遗症， 2例留有后遗症， 4例尚未恢复， 1例死亡， 1例不详。
4 重症肌无力
在英国药学会数据库中有5例被怀疑乙肝疫苗引起的重症肌无力。在这报告中， 别无其它可以怀疑的药物。5例中男2女3， 年龄28～66岁。5例中有2例经国家中心进行因果关系评定为“可能”。5例均尚未恢复。
5 脑膜炎
自Alain于1991年12月在《Signal》上首先提到乙肝疫苗导致脑膜炎后， 陆续向英国药学会数据库报告乙肝疫苗导致脑膜炎和假性脑膜炎病例已达到37列。美国出版物《医师案头参考》(Physicians Desk Reference)已收载这一不良反应。
6 多发性硬化
PDR已将多发性硬化列入乙肝疫苗所致不良反应一节中。其“告诫”项中称“在患有多发性硬化的病人中， 刺激免疫系统可能导致此病恶化”。
7 系统性红斑狼疮
尽管上报到英国药学会的报告中使用了“红斑狼疮综合征”和“抗核因子阳性”， 实际上， 均应归于“系统性红斑狼疮”这个术语中。所有的报告都强有力地说明乙肝疫苗引起此病是怀疑有据的。
8 多器官反应
在许多不良反应报告中， 说明不良反应可能涉及到2个以上的器官， 例如： ① 系统性红斑狼疮、 关节炎、 虹膜炎、 视神经炎；② 系统性红斑狼疮、 肾痛、 惊厥、 精神病、 死亡；③ 脑脊髓炎、 重症肌无力、 多关节炎；④ 皮疹、 发热、 肾衰、 肝衰、 心衰；⑤ 血管炎、 发热、 肾小球性肾炎、 肺浸润；⑥ 系统性红斑狼疮、 发热、 肌痛、 血小板减少。
9 讨论
乙肝疫苗属死疫苗， 不可能引起病毒感染， 更不会产生病毒感染的迟发并发症。
虽然在汇总的一大批乙肝疫苗的不良反应中， 某些应归于自体免疫疾病类， 但迄今却尚未完全阐明其因果关系， 发生频率、 机制和防止的方法。有一种较普遍的看法， 认为这些事件可能是巧合而不是真正的不良反应， 并说没有流行病学研究依据就不可能在乙肝疫苗和不良反应之间建立真正的因果关系。
但是， 在英国药学会数据库中， 的确保存着多种同一类型不良反应的病人群组， 这应当是引起关注的理由。
尽管大多数报告来自美、 法两国， 但也涉及到其他国家。一般说来， 乙肝疫苗是通过某一预防机构统一使用的， 这可能使报告率高一些， 但也不能排除其中可能存在偏倚。表2中列出的一些报告都可能在总数为22 945份不良反应报告中查找到。还应说明的是， 有些病例报告已发表在文献中(表1)， 同时也向英国药学会呈交了报告， 有的也已载于PDR中。
表1 文献报道的乙肝疫苗不良反应
不良反应文献中报
告的数目
向英国药学会
报告的数目
多关节炎120
Reiter综合征13
血小板减少2765
葡萄膜炎111
视神经炎/眼球后神经炎563
惊厥5146
横贯性脊髓炎434
中枢神经系统脱髓鞘作用222
急性小脑共济失调14
面神经麻痹1029
多神经根炎932
腰神经根病25
臂丛神经病23
肾小球性肾炎14
多型性红斑264
结节性红斑347
血管炎126
扁平苔癣117
肝损伤32癌300
1.由于某一病人可能发生一个以上的ADRs， 这些数字不应进行累加。实际ADRs的总数报告数目是22 945；2.在WHO-ART中没有使用这种专用的术语；3. 1例患者具有自身抗体。 在英国药学会数据库中储存的自发报告系统按病史摘要编码的， 许多报告叙述并不完整也无结论， 有关疫苗与不良反应之间的因果关系常常是非肯定的。关于接种次数的准确性和不良反应的起始时间有的也交代不清。如病人发生了2种以上的不良反应则仅列入了排在首位的。因有重报的可能性存在， 病人的实际数目可能稍少于上报的总数。
除了实际的上报数字外， 还有一些论点也支持不良反应与乙肝疫苗有关： ① 虽然不良反应的类型不同， 差异很大， 但有一个一致性的发生机制——自体免疫性；② 有几例患者同时在不同器官存在自体免疫反应， 此种同时出现的综合反应不太可能是自发产生的， 显然是外源性(疫苗)引起的综合征；③ 在几个报告中， 不良反应的可逆性， 也表明不良反应来自外源性， 而非内源性；④ 众所周知， 多神经根炎是一种疫苗所致的罕见不良反应；⑤ 已知甲肝感染的并发症——再障是一种严重的自体免疫性疾病， 且当病毒血症已不复存在时， 即处于恢复期的患者仍会发生再障。这应当具有参考价值。
10 结论
除了被认可上市的乙肝疫苗生产厂家所提供的信息之外， 英国药学会从收集到的资料中也证实乙肝疫苗可能引起涉及中枢和周围神经系统、 血液、 肝、 肾、 皮肤的严重不良反应似应属于自体免疫性。不过， 也不排除个别病例确实存在不准确性， 因此， 有必要对乙肝疫苗所致的不良反应的发生频率、 机制、 结果及其预防方法进行深入的流行病学调查。
我们希望本文能够有助于各国药品不良反应监察中心对这一难题作深入研究。
表2 向英国药学会报告与乙肝疫苗有关经挑选的不良反应
可 疑 不 良 反 应ADRs数目1
血栓性血小板减少性紫癜3
粒细胞减少和粒细胞缺乏6
再生障碍性贫血和骨髓衰竭13
红斑狼疮综合征25
抗核因子阳性29
红斑狼疮皮疹3
类风湿性关节炎20
滑膜炎23
腱炎8
腱鞘炎3
结节性多动脉炎13
血管炎25
变应性血管1
风湿性多肌痛2
多肌炎2
肌类3
横纹肌溶解1
肌病3
重症肌无力样疾病5
神经炎和神经病(包括多神经根炎)187
脑膜炎和假性脑膜炎37
重症多发性硬化84
肾病8
肾小球肾炎4
急性肾衰竭3
肝功能异常148
肝炎65
传染性肝炎58
黄疸54
胆汁淤积性肝炎6
肝硬化2
肝衰竭1
肝坏死1
Reye综合征1
皮疹1 387
荨麻疹636
血管性水肿73
施-约综合征2
剥脱性皮炎2
ADRs报告总数22 945
1. 由于某一病人可能发生一种以上的ADRs， 这些数字累加的和不等于ADRs报告的总数。［Meyboom RHB.WHO Signal ,1999, (Feb): 4～13(英文).王瑞珍 祝 雄 摘译 沙 雁 校译］
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